» www.Giftbox.Az - Bir birindən gözəl hədiyyə satışı
ウィキペディアランダム
毎日カテゴリ
共有: WhatsappFacebookTwitterVK

アミロイドβ

アミロイドβ（アミロイドベータ、英: Amyloid beta、略称: Aβ）は、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイド斑の主成分として、アルツハイマー病に重大な関与を行う36–43アミノ酸のペプチドである[2]。このペプチドはアミロイド前駆体タンパク質 (amyloid precursor protein, APP) に由来し、β-セクレターゼとγ-セクレターゼによる切断によって産生される。Aβ分子は凝集し、いくつかの形態の柔軟な可溶性のオリゴマーを形成する。現在では、特定の誤ったフォールディング（ミスフォールディング）をしたオリゴマー（「シード」として知られる）が他のAβ分子のミスフォールドを誘導し、プリオンの感染と類似した連鎖反応が引き起こされると考えられている。このオリゴマーは神経細胞に対する毒性がある[3]。アルツハイマー病への関与が示唆される他のタンパク質であるタウタンパク質も同様にプリオン様のミスフォールドオリゴマーを形成し、ミスフォールドしたAβがタウのミスフォールドを誘導するという証拠も存在する[4][5]。

Amyloid beta peptide (beta-APP)
水溶液環境で部分的にフォールディングしたアミロイドβ (1–40) の構造[1]。PDB: 2lfm​
識別子
略号 APP
Pfam PF03494
InterPro IPR013803
SCOP 2lfm
SUPERFAMILY 2lfm
(TCDB) 1.C.50
OPM superfamily 304
OPM protein 2y3k
Membranome 45
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
(PDBsum) structure summary
(テンプレートを表示)
amyloid beta (A4) precursor protein (peptidase nexin-II, Alzheimer disease)
アミロイド前駆体タンパク質 (APP) のプロセシング
識別子
略号 APP
他の略号 AD1
(Entrez)（英語版） (351)
HUGO 620
OMIM 104760
RefSeq (NM_000484)
UniProt P05067
他のデータ
遺伝子座 Chr. 21 q21.2
(テンプレートを表示)

近年の研究は、APPとそのアミロイド形成能の歴史は古く、初期の後口動物にまで遡ることを示唆している[6]。

正常な機能

Aβの正常な機能はあまり解明されていない[7]。いくつかの動物での研究において、Aβの不在は明確な生理学的機能の喪失を引き起こさないことが示されている[8][9]。一方で、キナーゼの活性化[10][11]、酸化ストレスからの保護[12][13]、コレステロールの輸送の調節[14][15]、転写因子としての機能[16][17]、抗菌活性（Aβの炎症促進活性と関連している可能性）[18][19][20] など、いくつかの活性を有する可能性が発見されている。

(グリンパティック系)（英語版）は哺乳類の脳から代謝廃棄物、特にAβを除去する[21]。除去の速度は睡眠中に大きく増加する[22]。しかし、アルツハイマー病に関して、グリンパティック系によるAβの除去の重要性は不明である[23]。

疾患との関連

Aβはアミロイド斑（アルツハイマー病の患者の脳に見つかる細胞外沈着物）の主要な構成要素である[24]。同様の斑はいくつかのレビー小体病や封入体筋炎においても出現する。また脳アミロイド血管症では、Aβは脳の血管を覆う凝集体を形成する。アミロイド斑はアミロイド線維と呼ばれる規則的に並んだ線維状凝集体から構成され[25]、そのフォールドは、タンパク質ミスフォールディング病と関連するプリオンなどの他のペプチドと共通している。

アルツハイマー病

可溶性オリゴマー状態のペプチドがアルツハイマー病の発症の原因因子である可能性が、研究からは示唆されており[26][27]、Aβのオリゴマーが最も毒性が高いと一般的には考えられている[28]。(イオンチャネル仮説)（英語版）では、可溶性で非線維型のAβが膜でイオンチャネルを形成して神経細胞への無秩序なカルシウムの流入を引き起こし[29]、このことがアルツハイマー病で見られるカルシウムイオンの恒常性の破綻とアポトーシスの根底にあると想定されている[30][31]。また計算機による研究においても、Aβのペプチドは主にヘリックス型の形状で膜へ埋め込まれてオリゴマー化すること[32]、そして最終的にはチャネルを形成し、その安定性とコンフォメーションはコレステロールの存在と配置に敏感に関連するものであることが示されている[33]。遺伝学、細胞生物学、生化学、動物を用いた多数の研究によって、Aβがアルツハイマー病の病理に中心的な役割を果たすという概念は支持されている[34][35]。

脳のAβは孤発性アルツハイマー病の患者で上昇している。Aβは脳実質と脳血管のアミロイドの主要な構成要素であり、脳血管の病変に寄与し、神経毒性がある[34][35][36][37]。Aβがどのように中枢神経系に蓄積し、その後どのように細胞の病変が開始されるかについては解明されていない。一部の研究者は、Aβのオリゴマーがインスリン受容体の結合部位に関してインスリンと競合することで脳のグルコース代謝が損なわれ、アルツハイマー病の症状の一部が引き起こされることを発見した[38]。前駆体タンパク質APPからAβを作り出すタンパク質分解酵素であるγ-セクレターゼやβ-セクレターゼなど、Aβの産生を担う機構に関しては集中的にかなりの労力が注がれてきた[39][40][41][42]。Aβは主に可溶性のAβ40の形態で脳脊髄液や脳間質液などの体液中を循環する[34][43]。老人斑はAβ40とAβ42の双方を含み[44]、脳血管のアミロイドは主に短いAβ40からなるが、どちらの病変においても複数種類の配列のAβが見つかる[45][46][47]。中枢神経系におけるAβの生成は神経細胞の軸索の膜において、APPによって媒介されてβ-セクレターゼとプレセニリン1 (PS1) が軸索へ輸送された後に起こる[48]。

Aβの総量、またはAβ40とAβ42の相対的濃度［前者は脳血管の斑に、後者はneuritic plaque（周囲に神経突起を伴う老人斑）に濃縮されている］のいずれかの増加と[49]、家族性・孤発性アルツハイマー病の病理との関係が示唆されている。Aβ42はより疎水的であるため、最もアミロイド形成能の高い形態のペプチドである。中央部に存在する配列KLVFFAEがアミロイドを形成することが知られており[50]、おそらく線維の核を形成している。ある研究では、脳内のAβ42のレベルはアルツハイマー病の発症だけでなく脳脊髄液圧の低下とも相関しており、Aβ42断片の蓄積または除去不能が病理に関与している可能性が示唆されている[51]。

アミロイド斑がアルツハイマー病の病因であるとする「(アミロイド仮説)」は大多数の研究者に受け入れられているが、決定的に確立されているわけではない。代替的な仮説では、アミロイド斑よりもむしろアミロイドのオリゴマーが病気の原因となっているとされる[28][52]。オリゴマーを形成するがアミロイド斑を形成しないような遺伝子改変 (APPE693Q) がなされたマウスは、病気を発症する。さらにオリゴマーをアミロイド斑へ変換する改変がなされたマウス (APPE693Q X PS1ΔE9) は、オリゴマーだけを発現するマウスよりも症状が悪化することはない[53]。アルツハイマー病ではタウタンパク質の細胞内の蓄積も見られ、α-シヌクレインの凝集と同様に、これが疾患に関与している可能性もある。

がん

Aβはがんの発生への関与が示唆されており、その影響の解明のためにさまざまながんで研究が行われているが、その結果はほとんど決定的ではない。食道がん、大腸がん、肺がん、肝がんなどの生存者はアルツハイマー病の発症リスクが低下することが観察されており、多数のがんでAβのレベルが測定されている。すべてのがん、特に肝がんでAβのレベル上昇と正の関連があることが示された[54]。しかし、この関連の方向性はまだ確立されていない。ヒトの乳がんの細胞株に焦点を当てた研究では、これらのがん細胞株ではアミロイド前駆体タンパク質の発現レベルが上昇していることが示された[55]。

ダウン症候群

ダウン症候群の成人では、認知機能、記憶、微細運動、実行機能、視空間技能の低下などのアルツハイマー病の証拠と関連して、アミロイドの蓄積がみられた[56]。

形成

Aβは、機能未知の膜貫通型糖タンパク質であるAPPの連続的な切断によって形成される。APPはタンパク質分解酵素であるα-セクレターゼ、β-セクレターゼ、γ-セクレターゼによって切断されるが、Aβはβ-セクレターゼとγ-セクレターゼの連続的な作用によって生成される。AβペプチドのC末端を作り出すγ-セクレターゼはAPPの膜貫通領域の内部を切断し、30–51アミノ酸長の多数のアイソフォームが生み出される[57]。最も多いアイソフォームはAβ40とAβ42である。より長いAβ42は一般的には小胞体での切断によって生み出され、より短いAβ40はトランスゴルジ網での切断によって生み出される[58]。両者の間ではAβ40の方が多数を占めるが、より線維原性が高くそのため疾患と関連していると考えられているのはAβ42である。アルツハイマー病の早期の発症と関連するAPPの変異は、Aβ42の産生を相対的に増加させることが指摘されており、β-セクレターゼとγ-セクレターゼの活性を、主にAβ40を産生するように調節することがアルツハイマー病の治療法となる可能性が示唆されている[59]。

この治療的アプローチの大きな問題の1つは、β-セクレターゼやγ-セクレターゼのような、アミロイド形成経路以外にも機能的な役割を持つ酵素に干渉しなければならないことである。そのような例としてはγ-セクレターゼ阻害剤によってアプローチした臨床試験が挙げられ、この試験は重度の認知機能障害および皮膚がんの発生率の上昇などの結果に直面した[60]。

Aβはネプリライシンなど、いくつかのアミロイド分解酵素によって破壊される[61]。

遺伝学

APPの常染色体優性変異は遺伝性の家族性アルツハイマー病を引き起こす。この形態のアルツハイマー病は全症例の10%以下であり、大部分はこのような変異を伴わないものである[62]。家族性アルツハイマー病は、タンパク質分解のプロセシングの変化の結果生じていると考えられる。

APPの遺伝子は21番染色体に位置し、したがってダウン症候群の人はアルツハイマー病の発症率が極めて高い[63]。

構造と毒性

Aβは一般的に天然変性タンパク質であると考えられている。このことは、Aβが溶液中では特定の三次元フォールドを取るのではなく、一群の複数の構造からなることを意味している。そのため結晶化されず、Aβに関する構造情報はNMRと分子動力学計算に由来している。Aβの26アミノ酸ポリペプチド (Aβ10–35) のNMR由来の初期のモデルは、明らかな二次構造要素が存在しない崩壊したコイル構造を示している[64]。しかし、より最近 (2012) のNMR構造 (Aβ1–40) は明確な二次構造と三次構造を有している[65]。レプリカ交換法による分子動力学計算からは、Aβは実際に異なる複数の構造状態からなることが示唆されており[66]、より近年の研究では、統計的な分析によって非常に多数の異なるコンフォメーションのクラスターが同定されている[67]。NMRに基づくシミュレーションによると、Aβ1–40とAβ1–42も非常に異なるコンフォメーションを取るようであり[68]、Aβ 1–42のC末端はAβ1–40よりも構造的である。

低温・低塩状態では、β構造を持たない五量体の円盤状のオリゴマーを単離することが可能である[69]。対照的に、界面活性剤の存在下で調製された可溶性オリゴマーは、線維のものとは異なる、平行型と逆平行型が混合したβシート構造を相当量含むという特徴があるようである[70]。計算機を用いた研究では、膜に埋め込まれたオリゴマーはβ-ターン-βモチーフ構造であることが示唆されている[71]。

Aβが神経を損傷し細胞死を引き起こす方法として示唆されている機構には、自己凝集の過程における活性酸素種の産生も含まれている。In vitroでは、神経細胞膜でこれが起こると、脂質過酸化反応が引き起こされて(4-ヒドロキシノネナール)（英語版）と呼ばれる有毒なアルデヒドが産生され、イオン駆動性ATPアーゼ、グルコーストランスポーター、グルタミン酸トランスポーターの機能を損傷する。結果として、Aβは神経細胞膜の脱分極、カルシウムの過剰な流入、ミトコンドリアの損傷を促進する[72]。Aβペプチドの凝集はin vitroで膜を破壊する[73]。

介入戦略

詳細は「(アルツハイマー病の研究)（英語版）」を参照

アルツハイマー病の研究者は、アミロイドに対する可能な介入戦略をいくつか発見している[74]。

  • β-セクレターゼ阻害剤: これらは細胞内の小胞体でのAPPの最初の切断を防ぐ。
  • γ-セクレターゼ阻害剤 ((セマガセスタット)（英語版）など): これらは細胞膜でのAPPの2番目の切断を防ぎ、その後のAβと毒性断片の形成を止める。
  • 選択的Aβ42低下薬剤 ((タレンフルルビル)（英語版）など): これらはγ-セクレターゼを調節し、Aβ42の産生を減少させて他の (より短い) Aβ断片の産生が起こりやすくする。

β-セクレターゼとγ-セクレターゼはAPPの細胞内ドメインからAβの産生を担うため、これらの活性を部分的に阻害する化合物が熱心に探し求められている。β-セクレターゼとγ-セクレターゼの部分的阻害を開始するためには、化合物はアスパラギン酸プロテアーゼの巨大な活性部位をブロックする必要があるが、それと同時に血液脳関門を通過する必要もある。

  • 免疫療法: これはAβを認識して攻撃するよう、またはアミロイド斑の蓄積を防ぐかアミロイド斑やAβオリゴマーの除去を促進するよう、宿主の免疫系を刺激するものである。オリゴマー化は、個々の分子が有限個の分子からなる鎖へと変換される化学的過程である。Aβのオリゴマー化の防止は、能動的また受動的なAβに対する免疫化の一例である。この過程では、Aβに対する抗体は脳のアミロイド斑のレベルを低下させるために用いられる。アミロイドレベルの低下はミクログリアによる除去、またはペプチドを脳から体循環への再分配の促進によって行われる。現在臨床試験が行われているAβを標的とする抗体には、アデュカヌマブ、バピネウズマブ、(クレネズマブ)（英語版）、ガンテネルマブ、(ソラネズマブ)（英語版）などがある[75][76]。 このうちアデュカヌマブはP3中止が発表された[77][78]。CAD106やUB-311などのAβワクチンも現在臨床試験が行われている[75]。しかしながら、文献レビューでは免疫療法の有効性に疑問が投げかけられている。10種類の抗Aβ42抗体を調査した研究では、各試験では最小限の認知保護効果しか得られていないことが示されており、試験が行われた時点では症状が進行し過ぎていたためであると考えられる。無症候性の患者に適用し疾患の進行の早期における有効性を評価するためには、さらなる開発が依然として必要である[79]。
  • 抗凝集薬剤[80] (アポモルヒネ、(カルベノキソロン)（英語版）など): カルベノキソロンは消化性潰瘍の治療によく用いられているが、神経保護効果も示し、言語流暢性や記憶固定といった認知機能を改善することが示されている。Aβ42断片に主に水素結合を介して強い親和性で結合することで、カルベノキソロンはペプチドが凝集する前に捕捉して不活性状態にし、また既に形成された凝集体を不安定化してそれらの除去を助ける[81]。これは抗凝集薬剤に大まかに共通の作用機構である[82]。
  • スタチンなどのコレステロール低下薬の長期使用はアルツハイマー病の発症率の低下と関連していることが示されている。APPが遺伝学的に改変されたマウスでは、コレステロール低下薬は病理の全体的に抑制することが示されている。その機構はあまり解明されていないが、コレステロール低下薬はAPPのプロセシングに直接的な影響を与えているようである[83][84]。
  • ノルバリンはアルツハイマー病治療薬の候補となる薬剤である。ノルバリンはアルギナーゼ阻害剤であり、血液脳関門を容易に通過し、脳におけるアルギニンの喪失を低減させる。Aβの蓄積は、L-アルギニンの不足と神経変性とに関連している。ノルバリンを投与されたマウスは、空間記憶が改善し、神経可塑性関連タンパク質が増加し、Aβが減少した[85]。
  • エルゴチオネインはトランスポーターOCTN1を介して血液脳関門を通過する水溶性アミノ酸である。エルゴチオネインにAβの蓄積阻害作用があることが示唆された[86]。

アミロイドβの計測

 
大脳皮質の老人斑 (左上部) と脳血管 (右側) のAβ (茶色) を免疫染色によって示した顕微鏡像。

イメージング化合物、特に(チオフラビン)（英語版）の1種である(ピッツバーグ化合物B)（英語版） (Pittsburgh compound B, 6-OH-BTA-1) は、in vitroおよびin vivoでAβに選択的に結合する。この技術は、PETイメージングと組み合わせることで、アルツハイマー病患者においてアミロイド斑が蓄積した領域のイメージングに利用される[87]。

死後または組織生検による測定

Aβは免疫染色によって準定量的に測定することが可能であり、またAβが存在する位置も決定することができる。Aβは、脳アミロイド血管症の場合のように主に血管に存在するか、または白質中の老人斑に存在する[88]。

Aβを検出する高感度の手法の1つはELISAであり、Aβを認識する1組の抗体を利用して行う免疫吸着分析である[89][90]。

原子間力顕微鏡はナノスケールの分子表面を可視化することが可能であり、in vitroでAβの凝集状態を決定するために利用される[91]。

二面偏波式干渉は、伸長する線維の分子サイズと濃度を測定することで、凝集の初期段階を計測することができる光学的技術である[92][93]。これらの凝集過程は、脂質二重層上でも研究を行うことができる[94]。

血液試料を用いた測定

インピーダンスに基づいて全血試料中のAβレベルを測定する新たな研究の有望性が示されている。抗Aβ抗体とともに調製されたくし型微小電極を用いて、抗体へのAβの結合に伴うインピーダンスの変化を計測する。対照マウスと変異型APP/PS1を持つトランスジェニックマウスに適用した場合、血漿中のAβレベルの差によって両者を区別することが可能であった[95]。

出典

  1. ^ “A partially folded structure of amyloid-beta(1-40) in an aqueous environment”. Biochemical and Biophysical Research Communications 411 (2): 312–6. (July 2011). doi:10.1016/j.bbrc.2011.06.133. PMC 3148408. PMID (21726530). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148408/. 
  2. ^ “The Amyloid Beta Peptide: A Chemist's Perspective. Role in Alzheimer's and Fibrillization”. Chemical Reviews 112 (10): 5147–92. (October 2012). doi:10.1021/cr3000994. PMID (22813427). 
  3. ^ “Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (2): 101–12. (February 2007). doi:10.1038/nrm2101. PMID (17245412). 
  4. ^ “Alzheimer disease: a tale of two prions”. Prion 7 (1): 14–9. (Jan–Feb 2013). doi:10.4161/pri.22118. PMC 3609044. PMID (22965142). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3609044/. 
  5. ^ “Ubiquitous amyloids”. Applied Biochemistry and Biotechnology 166 (7): 1626–43. (April 2012). doi:10.1007/s12010-012-9549-3. PMC 3324686. PMID (22350870). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3324686/. 
  6. ^ “Origins of amyloid-β”. BMC Genomics 14 (1): 290. (April 2013). doi:10.1186/1471-2164-14-290. PMC 3660159. PMID (23627794). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3660159/. 
  7. ^ “Functional roles of amyloid-beta protein precursor and amyloid-beta peptides: evidence from experimental studies”. Journal of Alzheimer's Disease 18 (2): 401–12. (2009). doi:10.3233/JAD-2009-1154. PMID (19584429). 
  8. ^ “Beta-amyloid exhibits antagonistic effects on alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in orchestrated manner”. Journal of Medical Hypotheses and Ideas 8 (2): 48–52. (2014). doi:10.1016/j.jmhi.2014.01.001. 
  9. ^ “BACE1 (beta-secretase) knockout mice do not acquire compensatory gene expression changes or develop neural lesions over time”. Neurobiology of Disease 14 (1): 81–8. (October 2003). doi:10.1016/S0969-9961(03)00104-9. PMID (13678669). 
  10. ^ “Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential”. Biochimica et Biophysica Acta 1697 (1–2): 89–101. (March 2004). doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.016. PMID (15023353). 
  11. ^ “Signaling effect of amyloid-beta(42) on the processing of AβPP”. Experimental Neurology 221 (1): 18–25. (January 2010). doi:10.1016/j.expneurol.2009.09.002. PMC 2812589. PMID (19747481). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812589/. 
  12. ^ “A novel function of monomeric amyloid beta-protein serving as an antioxidant molecule against metal-induced oxidative damage”. The Journal of Neuroscience 22 (12): 4833–41. (June 2002). doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-04833.2002. PMID (12077180). 
  13. ^ “Aβ40, either soluble or aggregated, is a remarkably potent antioxidant in cell-free oxidative systems”. Biochemistry 48 (20): 4354–70. (May 2009). doi:10.1021/bi802361k. PMID (19320465). 
  14. ^ “Function of beta-amyloid in cholesterol transport: a lead to neurotoxicity”. FASEB Journal 16 (12): 1677–9. (October 2002). doi:10.1096/fj.02-0285fje. PMID (12206998). 
  15. ^ “Amyloid beta-protein stimulates trafficking of cholesterol and caveolin-1 from the plasma membrane to the Golgi complex in mouse primary astrocytes”. Neuroscience 162 (2): 328–38. (August 2009). doi:10.1016/j.neuroscience.2009.04.049. PMC 3083247. PMID (19401218). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3083247/. 
  16. ^ “The Alzheimer's amyloid β-peptide (Aβ) binds a specific DNA Aβ-interacting domain (AβID) in the APP, BACE1, and APOE promoters in a sequence-specific manner: characterizing a new regulatory motif”. Gene 488 (1–2): 1–12. (November 2011). doi:10.1016/j.gene.2011.06.004. PMC 3381326. PMID (21699964). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3381326/. 
  17. ^ “Functional activity of the novel Alzheimer's amyloid β-peptide interacting domain (AβID) in the APP and BACE1 promoter sequences and implications in activating apoptotic genes and in amyloidogenesis”. Gene 488 (1–2): 13–22. (November 2011). doi:10.1016/j.gene.2011.06.017. PMC 3372404. PMID (21708232). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3372404/. 
  18. ^ “Antimicrobial properties of amyloid peptides”. Molecular Pharmaceutics 9 (4): 708–17. (April 2012). doi:10.1021/mp200419b. PMC 3297685. PMID (22081976). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3297685/. 
  19. ^ “Antimicrobial peptides in the brain: neuropeptides and amyloid”. Frontiers in Bioscience (Scholar Edition) 4: 1375–80. (June 2012). doi:10.2741/339. PMID (22652879). 
  20. ^ “Amyloid, tau, pathogen infection and antimicrobial protection in Alzheimer's disease -conformist, nonconformist, and realistic prospects for AD pathogenesis”. Translational Neurodegeneration 7: 34. (2018). doi:10.1186/s40035-018-0139-3. PMC 6306008. PMID (30603085). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306008/. 
  21. ^ “A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β”. Science Translational Medicine 4 (147): 147ra111. (August 2012). doi:10.1126/scitranslmed.3003748. PMC 3551275. PMID (22896675). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3551275/. 
  22. ^ “Sleep drives metabolite clearance from the adult brain”. Science 342 (6156): 373–7. (October 2013). Bibcode: 2013Sci...342..373X. doi:10.1126/science.1241224. PMC 3880190. PMID (24136970). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3880190/. 
  23. ^ “Clearance systems in the brain-implications for Alzheimer disease”. Nature Reviews. Neurology 11 (8): 457–70. (August 2015). doi:10.1038/nrneurol.2015.119. PMC 4694579. PMID (26195256). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694579/. 
  24. ^ “Amyloid-beta: a crucial factor in Alzheimer's disease”. Medical Principles and Practice 24 (1): 1–10. (2014). doi:10.1159/000369101. PMC 5588216. PMID (25471398). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5588216/. 
  25. ^ “Assembly of β-Amyloid Aggregates at the Molecular Level”. Chemtracts-Organic Chemistry 13 (1): 51–56. (2000). 
  26. ^ “Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory”. Nature Medicine 14 (8): 837–42. (August 2008). doi:10.1038/nm1782. PMC 2772133. PMID (18568035). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2772133/. 非専門家向けの内容要旨 – Fox News. 
  27. ^ “Differences between vascular and plaque core amyloid in Alzheimer's disease”. Journal of Neurochemistry 51 (2): 648–51. (August 1988). doi:10.1111/j.1471-4159.1988.tb01087.x. PMID (3292706). 
  28. ^ a b “The toxicity of amyloid β oligomers”. International Journal of Molecular Sciences 13 (6): 7303–27. (2012). doi:10.3390/ijms13067303. PMC 3397527. PMID (22837695). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3397527/. 
  29. ^ “Alzheimer disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes: blockade by tromethamine and aluminum”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (2): 567–71. (January 1993). Bibcode: 1993PNAS...90..567A. doi:10.1073/pnas.90.2.567. PMC 45704. PMID (8380642). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC45704/. 
  30. ^ “Calcium signals induced by amyloid beta peptide and their consequences in neurons and astrocytes in culture”. Biochimica et Biophysica Acta. 8th European Symposium on Calcium 1742 (1–3): 81–7. (December 2004). doi:10.1016/j.bbamcr.2004.09.006. PMID (15590058). 
  31. ^ “Beta-amyloid-induced calcium influx induces apoptosis in culture by oxidative stress rather than tau phosphorylation”. Brain Research. Molecular Brain Research 76 (2): 389–95. (March 2000). doi:10.1016/S0169-328X(00)00025-5. PMID (10762716). 
  32. ^ “Analytical model and multiscale simulations of Aβ peptide aggregation in lipid membranes: towards a unifying description of conformational transitions, oligomerization and membrane damage”. Physical Chemistry Chemical Physics 15 (23): 8940–51. (June 2013). Bibcode: 2013PCCP...15.8940P. doi:10.1039/c3cp44539a. PMID (23588697). 
  33. ^ “On the physiological/pathological link between Aβ peptide, cholesterol, calcium ions and membrane deformation: A molecular dynamics study”. Biochimica et Biophysica Acta 1858 (6): 1380–9. (June 2016). doi:10.1016/j.bbamem.2016.03.018. PMID (27003127). 
  34. ^ a b c “Amyloidosis and Alzheimer's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (12): 1539–51. (December 2002). doi:10.1016/S0169-409X(02)00149-7. PMID (12453671). 
  35. ^ a b “Clearing the brain's amyloid cobwebs”. Neuron 32 (2): 177–80. (October 2001). doi:10.1016/S0896-6273(01)00475-5. PMID (11683988). 
  36. ^ “Genetic dissection of Alzheimer's disease and related dementias: amyloid and its relationship to tau”. Nature Neuroscience 1 (5): 355–8. (September 1998). doi:10.1038/1565. PMID (10196523). 
  37. ^ “Alzheimer diseases: a model of gene mutations and susceptibility polymorphisms for complex psychiatric diseases”. American Journal of Medical Genetics 81 (1): 49–57. (February 1998). doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19980207)81:1<49::AID-AJMG10>3.0.CO;2-W. PMID (9514588). 
  38. ^ “Alzheimer's beta-amyloid peptides compete for insulin binding to the insulin receptor”. The Journal of Neuroscience 22 (10): RC221. (May 2002). doi:10.1523/JNEUROSCI.22-10-j0001.2002. PMID (12006603). 
  39. ^ “Cell surface presenilin-1 participates in the gamma-secretase-like proteolysis of Notch”. The Journal of Biological Chemistry 274 (51): 36801–7. (December 1999). doi:10.1074/jbc.274.51.36801. PMID (10593990). 
  40. ^ “Gamma-secretase inhibitors and Alzheimer's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (12): 1579–88. (December 2002). doi:10.1016/S0169-409X(02)00155-2. PMID (12453675). 
  41. ^ “Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE”. Science 286 (5440): 735–41. (October 1999). doi:10.1126/science.286.5440.735. PMID (10531052). 
  42. ^ “Beta-secretase (BACE) as a drug target for Alzheimer's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (12): 1589–602. (December 2002). doi:10.1016/S0169-409X(02)00157-6. PMID (12453676). 
  43. ^ Transport-clearance hypothesis for Alzheimer's disease and potential therapeutic implications. Landes Bioscience. (2003). pp. 114–122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5975/ 
  44. ^ “Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (12): 4245–9. (June 1985). Bibcode: 1985PNAS...82.4245M. doi:10.1073/pnas.82.12.4245. PMC 397973. PMID (3159021). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC397973/. 
  45. ^ “The length of amyloid-beta in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch type. Implications for the role of amyloid-beta 1-42 in Alzheimer's disease”. The Journal of Biological Chemistry 271 (50): 32185–91. (December 1996). doi:10.1074/jbc.271.50.32185. PMID (8943274). 
  46. ^ “beta-Amyloid-(1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (22): 10836–40. (November 1993). Bibcode: 1993PNAS...9010836R. doi:10.1073/pnas.90.22.10836. PMC 47873. PMID (8248178). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC47873/. 
  47. ^ “Amyloid beta-proteins 1-40 and 1-42(43) in the soluble fraction of extra- and intracranial blood vessels”. Annals of Neurology 38 (3): 421–8. (September 1995). doi:10.1002/ana.410380312. PMID (7668828). 
  48. ^ “Kinesin-mediated axonal transport of a membrane compartment containing beta-secretase and presenilin-1 requires APP”. Nature 414 (6864): 643–8. (December 2001). doi:10.1038/414643a. PMID (11740561). 
  49. ^ “Soluble amyloid beta peptide concentration as a predictor of synaptic change in Alzheimer's disease”. The American Journal of Pathology 155 (3): 853–62. (September 1999). doi:10.1016/S0002-9440(10)65184-X. PMC 1866907. PMID (10487842). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1866907/. 
  50. ^ Tao, Kai; Wang, Jiqian; Zhou, Peng; Wang, Chengdong; Xu, Hai; Zhao, Xiubo; Lu, Jian R. (2011-03-15). “Self-assembly of short aβ(16-22) peptides: effect of terminal capping and the role of electrostatic interaction”. Langmuir: the ACS journal of surfaces and colloids 27 (6): 2723–2730. doi:10.1021/la1034273. ISSN 1520-5827. PMID (21309606). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21309606. 
  51. ^ “Levels of amyloid-beta-42 and CSF pressure are directly related in patients with Alzheimer's disease”. Journal of Neural Transmission 124 (12): 1621–1625. (December 2017). doi:10.1007/s00702-017-1786-8. PMID (28866757). 
  52. ^ “Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis”. Science 300 (5618): 486–9. (April 2003). Bibcode: 2003Sci...300..486K. doi:10.1126/science.1079469. PMID (12702875). 
  53. ^ “Days to criterion as an indicator of toxicity associated with human Alzheimer amyloid-beta oligomers”. Annals of Neurology 68 (2): 220–30. (August 2010). doi:10.1002/ana.22052. PMC 3094694. PMID (20641005). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3094694/. 非専門家向けの内容要旨 – Drug Discovery and Development. 
  54. ^ “Plasma Amyloid-Beta Levels in Patients with Different Types of Cancer”. Neurotoxicity Research 31 (2): 283–288. (February 2017). doi:10.1007/s12640-016-9682-9. PMID (27913965). 
  55. ^ “Amyloid-β precursor protein promotes cell proliferation and motility of advanced breast cancer”. BMC Cancer 14: 928. (December 2014). doi:10.1186/1471-2407-14-928. PMC 4295427. PMID (25491510). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295427/. 
  56. ^ “Cognitive decline and brain amyloid-β accumulation across 3 years in adults with Down syndrome”. Neurobiology of Aging 58: 68–76. (October 2017). doi:10.1016/j.neurobiolaging.2017.05.019. PMC 5581712. PMID (28715661). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5581712/. 
  57. ^ “Characterization of intermediate steps in amyloid beta (Aβ) production under near-native conditions”. The Journal of Biological Chemistry 289 (3): 1540–50. (January 2014). doi:10.1074/jbc.M113.498246. PMC 3894335. PMID (24225948). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894335/. 
  58. ^ “Distinct sites of intracellular production for Alzheimer's disease A beta40/42 amyloid peptides”. Nature Medicine 3 (9): 1016–20. (September 1997). doi:10.1038/nm0997-1016. PMID (9288729). 
  59. ^ “{gamma}-Secretase Substrate Concentration Modulates the Abeta42/Aβ40 Ratio: IMPLICATIONS FOR ALZHEIMER DISEASE”. The Journal of Biological Chemistry 282 (32): 23639–44. (August 2007). doi:10.1074/jbc.M704601200. PMID (17556361). 
  60. ^ “Dysregulated Metabolism of the Amyloid-β Protein and Therapeutic Approaches in Alzheimer Disease”. Journal of Cellular Biochemistry 118 (12): 4183–4190. (December 2017). doi:10.1002/jcb.26129. PMID (28488760). 
  61. ^ “The Alzheimer's amyloid-degrading peptidase, neprilysin: can we control it?”. International Journal of Alzheimer's Disease 2012: 1–12. (2012). doi:10.1155/2012/383796. PMC 3412116. PMID (22900228). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3412116/. 
  62. ^ “2008 Alzheimer's disease facts and figures”. Alzheimer's & Dementia 4 (2): 110–33. (March 2008). doi:10.1016/j.jalz.2008.02.005. PMID (18631956). 
  63. ^ “Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein”. Biochemical and Biophysical Research Communications 122 (3): 1131–5. (August 1984). doi:10.1016/0006-291X(84)91209-9. PMID (6236805). 
  64. ^ “The Alzheimer's peptide a beta adopts a collapsed coil structure in water”. Journal of Structural Biology 130 (2–3): 130–41. (June 2000). doi:10.1006/jsbi.2000.4288. PMID (10940221). 
  65. ^ “A partially folded structure of amyloid-beta(1-40) in an aqueous environment”. Biochemical and Biophysical Research Communications 411 (2): 312–6. (July 2011). doi:10.1016/j.bbrc.2011.06.133. PMC 3148408. PMID (21726530). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148408/. 
  66. ^ “Amyloid beta-protein monomer folding: free-energy surfaces reveal alloform-specific differences”. Journal of Molecular Biology 384 (2): 450–64. (December 2008). doi:10.1016/j.jmb.2008.09.039. PMC 2673916. PMID (18835397). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673916/. 
  67. ^ “Atomic-level characterization of the ensemble of the Aβ(1-42) monomer in water using unbiased molecular dynamics simulations and spectral algorithms”. Journal of Molecular Biology 405 (2): 570–83. (January 2011). doi:10.1016/j.jmb.2010.10.015. PMC 3060569. PMID (21056574). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3060569/. 
  68. ^ “The Alzheimer's peptides Aβ40 and 42 adopt distinct conformations in water: a combined MD / NMR study”. Journal of Molecular Biology 368 (5): 1448–57. (May 2007). doi:10.1016/j.jmb.2007.02.093. PMC 1978067. PMID (17397862). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1978067/. 
  69. ^ “Structural conversion of neurotoxic amyloid-beta(1-42) oligomers to fibrils”. Nature Structural & Molecular Biology 17 (5): 561–7. (May 2010). doi:10.1038/nsmb.1799. PMC 2922021. PMID (20383142). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2922021/. 
  70. ^ “Structural characterization of a soluble amyloid beta-peptide oligomer”. Biochemistry 48 (9): 1870–7. (March 2009). doi:10.1021/bi802046n. PMID (19216516). 
  71. ^ “Transmembrane structures for Alzheimer's Aβ(1-42) oligomers”. Journal of the American Chemical Society 132 (38): 13300–12. (September 2010). doi:10.1021/ja103725c. PMID (20822103). 
  72. ^ “Pathways towards and away from Alzheimer's disease”. Nature 430 (7000): 631–9. (August 2004). Bibcode: 2004Natur.430..631M. doi:10.1038/nature02621. PMC 3091392. PMID (15295589). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3091392/. 
  73. ^ “2+ Influx into Lipid Vesicles Induced by Protein Aggregates”. Angewandte Chemie 56 (27): 7750–7754. (June 2017). doi:10.1002/anie.201700966. PMC 5615231. PMID (28474754). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5615231/. 
  74. ^ “Strategies for disease modification in Alzheimer's disease”. Nature Reviews. Neuroscience 5 (9): 677–85. (September 2004). doi:10.1038/nrn1495. PMID (15322526). 
  75. ^ a b “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2017”. Alzheimer's & Dementia 3 (3): 367–384. (September 2017). doi:10.1016/j.trci.2017.05.002. PMC 5651419. PMID (29067343). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5651419/. 
  76. ^ “Passive Aβ Immunotherapy: Current Achievements and Future Perspectives”. Molecules 23 (5): 1068. (May 2018). doi:10.3390/molecules23051068. PMC 6099643. PMID (29751505). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6099643/. 
  77. ^ “エーザイ、製品化目前の認知症薬を開発中止”. 日本経済新聞 (2019年3月21日). 2019年6月3日閲覧。
  78. ^ “アデュカヌマブ中止も「知見を将来に」バイオジェン・スレイク社長 SMA、今後もスピンラザが基礎”. 日刊薬業 (2019年6月3日). 2019年6月3日閲覧。
  79. ^ “Lessons from Anti-Amyloid-β Immunotherapies in Alzheimer Disease: Aiming at a Moving Target”. Neuro-Degenerative Diseases 17 (6): 242–250. (2017). doi:10.1159/000478741. PMID (28787714). 
  80. ^ “New class of inhibitors of amyloid-beta fibril formation. Implications for the mechanism of pathogenesis in Alzheimer's disease”. The Journal of Biological Chemistry 277 (45): 42881–90. (November 2002). doi:10.1074/jbc.M206593200. PMID (12167652). 
  81. ^ “Inhibition of Alzheimer's amyloid-beta aggregation in-vitro by carbenoxolone: Insight into mechanism of action”. Neurochemistry International 108: 481–493. (September 2017). doi:10.1016/j.neuint.2017.06.011. PMID (28652220). 
  82. ^ “Synthesis of (-)-5,8-dihydroxy-3R-methyl-2R-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene: an inhibitor of beta-amyloid(1-42) aggregation”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (11): 3565–9. (November 2002). doi:10.1016/S0968-0896(02)00251-1. PMID (12213471). 
  83. ^ “A cholesterol-lowering drug reduces beta-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease”. Neurobiology of Disease 8 (5): 890–9. (October 2001). doi:10.1006/nbdi.2001.0422. PMID (11592856). 
  84. ^ “Contribution by synaptic zinc to the gender-disparate plaque formation in human Swedish mutant APP transgenic mice”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (11): 7705–10. (May 2002). Bibcode: 2002PNAS...99.7705L. doi:10.1073/pnas.092034699. PMC 124328. PMID (12032347). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC124328/. 
  85. ^ “L-Norvaline Reverses Cognitive Decline and Synaptic Loss in a Murine Model of Alzheimer's Disease”. Neurotherapeutics : the Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 15 (4): 1036–1054. (October 2018). doi:10.1007/s13311-018-0669-5. PMC 6277292. PMID (30288668). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6277292/. 
  86. ^ “Inhibition of amyloid-induced toxicity by ergothioneine in a transgenic Caenorhabditis elegans model”. FEBS Lett . 593 (16): 2139–2150. (August 2019). doi:10.1002/1873-3468.13497. PMID (31211853). 
  87. ^ “Imaging β-amyloid using [(18)F]flutemetamol positron emission tomography: from dosimetry to clinical diagnosis”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 43 (2): 362–73. (February 2016). doi:10.1007/s00259-015-3208-1. PMID (26440450). 
  88. ^ “Quantitative Analysis of Amyloid Deposition in Alzheimer Disease Using PET and the Radiotracer ¹¹C-AZD2184”. Journal of Nuclear Medicine 55 (6): 932–8. (June 2014). doi:10.2967/jnumed.113.133793. PMID (24732152). 
  89. ^ Tissue processing prior to analysis of Alzheimer's disease associated proteins and metabolites, including Aβ. Methods in Molecular Biology. 849. (2012). pp. 493–506. doi:10.1007/978-1-61779-551-0_33. ISBN (978-1-61779-550-3). PMID (22528111) 
  90. ^ Aβ measurement by enzyme-linked immunosorbent assay. Methods in Molecular Biology. 849. (2012). pp. 507–27. doi:10.1007/978-1-61779-551-0_34. ISBN (978-1-61779-550-3). PMID (22528112) 
  91. ^ “In vitro characterization of conditions for amyloid-beta peptide oligomerization and fibrillogenesis”. The Journal of Biological Chemistry 278 (13): 11612–22. (March 2003). doi:10.1074/jbc.M210207200. PMID (12499373). 
  92. ^ “Impairments of hippocampal synaptic plasticity induced by aggregated beta-amyloid (25-35) are dependent on stimulation-protocol and genetic background”. Experimental Brain Research 179 (4): 621–30. (June 2007). doi:10.1007/s00221-006-0819-6. PMID (17171334). 
  93. ^ “Monitoring the prevention of amyloid fibril formation by alpha-crystallin. Temperature dependence and the nature of the aggregating species”. The FEBS Journal 274 (24): 6290–304. (December 2007). doi:10.1111/j.1742-4658.2007.06144.x. PMID (18005258). 
  94. ^ “Insight into early events in the aggregation of the prion protein on lipid membranes”. Biochimica et Biophysica Acta 1788 (10): 2245–51. (October 2009). doi:10.1016/j.bbamem.2009.08.005. PMID (19703409). 
  95. ^ “A highly sensitive plasma-based amyloid-β detection system through medium-changing and noise cancellation system for early diagnosis of the Alzheimer's disease” (英語). Scientific Reports 7 (1): 8882. (August 2017). doi:10.1038/s41598-017-09370-3. PMC 5567090. PMID (28827785). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5567090/. 

関連項目

  • (TPM21)（英語版）

外部リンク

ウィキペディア、ウィキ、本、library、論文、読んだ、ダウンロード、自由、無料ダウンロード、mp3、video、mp4、3gp、 jpg、jpeg、gif、png、画像、音楽、歌、映画、本、ゲーム、ゲーム。