プロテインホスファターゼ2 (protein phosphatase 2, PP2) は、普遍的に発現しているヘテロ三量体型プロテインホスファターゼで、PP2Aとしても知られる。真核生物細胞におけるホスファターゼ活性の大部分を担う[2]。そのセリン/スレオニンホスファターゼ活性は広い基質特異性を持ち、多様な細胞機能に関与する。PP2Aの標的にはRaf、MEK、AKTといった発がん性シグナル伝達カスケードのタンパク質が含まれ、PP2Aはがん抑制因子として機能する。
構造と機能
PP2Aは、構造Aサブユニットと触媒Cサブユニットからなる二量体のコア酵素と、調節Bサブユニットから構成される。PP2Aの触媒CサブユニットがA、Bサブユニットと結合すると、機能や特性の異なる数種類のホロ酵素が作られる。AサブユニットはHEATリピートタンパク質ファミリーのメンバーで、ヘテロ三量体複合体の形成に必要な足場タンパク質である。Aサブユニットが結合すると、Bサブユニットが存在しなくても、触媒Cサブユニットの酵素活性は変化する。CサブユニットとAサブユニットには真核生物の間で顕著な配列保存性が存在する一方で、Bサブユニットはより多様で、ホロ酵素の局在や特異的活性の制御に重要な役割を果たすと考えられている。多細胞の真核生物では、4つのクラスの調節サブユニット (B (PR55)、B′ (B56 or PR61)、B″ (PR72)、B‴ (PR93/PR110))の、少なくとも16のメンバーが発現している。加えて、補助タンパク質や翻訳後修飾 (メチル化など) がPP2Aのサブユニットの結合や活性を制御している。
PP2Aの活性部位には2つのマンガンイオンが位置している[1]。
| 機能 | タンパク質 | 正式名 | 別名など |
|---|---|---|---|
| 構造サブユニットA | (PPP2R1A) | protein phosphatase 2 scaffold subunit Aalpha | PP2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform subunit A, PR65-alpha isoform |
| (PPP2R1B) | protein phosphatase 2 scaffold subunit Abeta | PP2A 65 kDa regulatory subunit A beta isoform subunit A, PR65-beta isoform | |
| 調節サブユニットB | (PPP2R2A) | protein phosphatase 2 regulatory subunit Balpha | PP2A 55 kDa regulatory subunit B alpha isoform subunit B, B-alpha isoform |
| (PPP2R2B) | protein phosphatase 2 regulatory subunit Bbeta | PP2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform subunit B, B-beta isoform | |
| (PPP2R2C) | protein phosphatase 2 regulatory subunit Bgamma | PP2A 55 kDa regulatory subunit B gamma isoform subunit B, B-gamma isoform | |
| (PPP2R2D) | protein phosphatase 2 regulatory subunit Bdelta | PP2A 55 kDa regulatory subunit B delta isoform subunit B, B-delta isoform | |
| (PPP2R3A) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B''alpha | PP2A 72/130 kDa regulatory subunit B subunit B, B''-PR72/PR130 | |
| (PPP2R3B) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B''beta | PP2A 48 kDa regulatory subunit B subunit B, PR48 isoform | |
| (PPP2R3C) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B''gamma | PP2A regulatory subunit B'' subunit gamma subunit G5PR | |
| (PPP2R4) | protein phosphatase 2 phosphatase activator | PP2A regulatory subunit B' subunit B', PR53 isoform | |
| (PPP2R5A) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B'alpha | PP2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform subunit B, B' alpha isoform | |
| (PPP2R5B) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B'beta | PP2A 56 kDa regulatory subunit beta isoform subunit B, B' beta isoform | |
| (PPP2R5C) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B'gamma | PP2A 56 kDa regulatory subunit gamma isoform subunit B, B' gamma isoform | |
| (PPP2R5D) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B'delta | PP2A 56 kDa regulatory subunit delta isoform subunit B, B' delta isoform | |
| (PPP2R5E) | protein phosphatase 2 regulatory subunit B'epsilon | PP2A 56 kDa regulatory subunit epsilon isoform subunit B, B' epsilon isoform | |
| 触媒サブユニットC | (PPP2CA) | protein phosphatase 2 catalytic subunit alpha | catalytic subunit alpha isoform |
| (PPP2CB) | protein phosphatase 2 catalytic subunit beta | catalytic subunit beta isoform |
創薬
PP2Aは、パーキンソン病とアルツハイマー病の治療薬の標的となる可能性のある因子として同定されている。しかし、2014年の段階では、どのアイソフォームが標的として最も効果的であるのか、また、活性化と阻害のどちらが最も治療効果があるのかは明らかではない[4][5]。
また、PP2Aは血液のがんの抑制因子としても同定されている。2015年の段階では、直接PP2Aを活性化するか、またはPP2Aの活性を抑制する他のタンパク質を阻害する化合物を同定するプログラムが進行中である[6]。
出典
- ^ a b c “Crystal structure of a protein phosphatase 2A heterotrimeric holoenzyme”. Nature 445 (7123): 53–7. (January 2007). doi:10.1038/nature05351. PMID (17086192).
- ^ “PP2A: unveiling a reluctant tumor suppressor”. Cell 130 (1): 21–24. (2007). doi:10.1016/j.cell.2007.06.034. PMID (17632053).
- ^ “The structure of the protein phosphatase 2A PR65/A subunit reveals the conformation of its 15 tandemly repeated HEAT motifs”. Cell 96 (1): 99–110. (January 1999). doi:10.1016/S0092-8674(00)80963-0. PMID (9989501).
- ^ “Targeting phosphatases as the next generation of disease modifying therapeutics for Parkinson's disease”. Neurochemistry International 61 (6): 899–906. (November 2012). doi:10.1016/j.neuint.2012.01.031. PMID (22342821).
- ^ “Protein phosphatase 2A dysfunction in Alzheimer's disease”. Frontiers in Molecular Neuroscience 7: 16. (2014). doi:10.3389/fnmol.2014.00016. PMC 3949405. PMID (24653673).
- ^ “From the Biology of PP2A to the PADs for Therapy of Hematologic Malignancies”. Frontiers in Oncology 5: 21. (2015). doi:10.3389/fonc.2015.00021. PMC 4329809. PMID (25763353).
関連文献
- “Phosphatase: PP2A structural importance, regulation and its aberrant expression in cancer”. Cancer Letters 335 (1): 9–18. (July 2013). doi:10.1016/j.canlet.2013.02.036. PMC 3665613. PMID (23454242).
- “Structure of the protein phosphatase 2A holoenzyme”. Cell 127 (6): 1239–51. (December 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.11.033. PMID (17174897).
- “Structure of protein phosphatase 2A core enzyme bound to tumor-inducing toxins”. Cell 127 (2): 341–53. (October 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.09.025. PMID (17055435).
- “Protein phosphatase 2A positively regulates Ras signaling by dephosphorylating KSR1 and Raf-1 on critical 14-3-3 binding sites”. Current Biology 13 (16): 1356–64. (August 2003). doi:10.1016/S0960-9822(03)00535-9. PMID (12932319).
関連項目
外部リンク
- (PPP2CA protein, human) - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）