プロテアーゼ活性化受容体2

プロテアーゼ活性化受容体2（プロテアーゼかっせいかじゅようたい2、英: protease-activated receptor 2、略称: PAR2）は、ヒトではF2RL1遺伝子にコードされるタンパク質である。F2RL1（coagulation factor II (thrombin) receptor-like 1）、GPR11（G-protein coupled receptor 11）とも呼ばれる。PAR2は炎症応答^[5]、肥満^[6]、代謝^[7]、がん^[8][9]を調節し、感染時に産生されるタンパク質分解酵素のセンサーとしても機能する^[10]。ヒトでは、PAR2は表皮の顆粒層のケラチノサイトや、好酸球、好中球、単球、マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、T細胞などいくつかの免疫細胞でも発現している^[11]。

F2RL1
識別子
記号	F2RL1, GPR11, PAR2, Protease activated receptor 2, F2R like trypsin receptor 1
外部ID	OMIM: 600933 MGI: 101910 HomoloGene: 21087 GeneCards: F2RL1
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 (5番染色体 (ヒト))^[1] バンド データ無し 開始点 76,818,933 bp^[1] 終点 76,835,315 bp^[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 13番染色体 (マウス)^[2] バンド データ無し 開始点 95,648,240 bp^[2] 終点 95,661,735 bp^[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • Gタンパク質共役受容体活性 • シグナルトランスデューサー活性 • thrombin-activated receptor activity • G-protein beta-subunit binding • 血漿タンパク結合 • G-protein alpha-subunit binding • 受容体結合 • シグナル伝達受容体活性 細胞の構成要素 • integral component of membrane • ゴルジ体 • 仮足 • 膜 • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • early endosome 生物学的プロセス • positive regulation of Rho protein signal transduction • establishment of endothelial barrier • thrombin-activated receptor signaling pathway • neutrophil activation • positive regulation of phagocytosis, engulfment • positive regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway • positive regulation of eosinophil degranulation • positive regulation of neutrophil mediated killing of gram-negative bacterium • negative regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • 免疫系プロセス • positive regulation of cell migration • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration • 凝固・線溶系 • positive regulation of JNK cascade • positive regulation of leukocyte chemotaxis • negative regulation of JNK cascade • leukocyte proliferation • regulation of JNK cascade • positive regulation of pseudopodium assembly • positive regulation of renin secretion into blood stream • defense response to virus • positive regulation of chemotaxis • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • positive regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • positive regulation of toll-like receptor 2 signaling pathway • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • positive regulation of superoxide anion generation • positive regulation of glomerular filtration • regulation of blood coagulation • 炎症反応 • 自然免疫 • mature conventional dendritic cell differentiation • negative regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway • positive regulation of actin filament depolymerization • leukocyte migration • regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • positive regulation of positive chemotaxis • シグナル伝達 • T cell activation involved in immune response • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration involved in phospholipase C-activating G protein-coupled signaling pathway • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 • positive regulation of GTPase activity • cell-cell junction maintenance 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	2150	14063
Ensembl	ENSG00000164251	ENSMUSG00000021678
UniProt	P55085	P55086
RefSeq (mRNA)	NM_005242	NM_007974
RefSeq (タンパク質)	NP_005233	NP_032000
場所 (UCSC)	Chr 5: 76.82 – 76.84 Mb	Chr 5: 95.65 – 95.66 Mb
PubMed検索	^[3]	^[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

遺伝子

F2RL1遺伝子には2つのエクソンが含まれ、ヒトの組織で広く発現している。ヒトのPAR2のアミノ酸配列はマウスの配列と83%同一である^[12]。

活性化機構

 

PARの活性化とサイレンシング

PAR2は、Gタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであり、プロテアーゼ活性化受容体（PAR）ファミリーのメンバーでもある。PAR2はいくつかの異なる内在性・外因性プロテアーゼによる切断によって活性化される。PAR2は、細胞外のN末端領域に位置するアルギニンとセリンの間で切断されることで活性化される^[13]。切断によって新たに露出したN末端は、活性化テザードリガンド（係留リガンド）として機能し、細胞外ループ2（ECL2）内の保存された領域に結合して受容体を活性化する^[5]。受容体は、テザードリガンドの末端のアミノ酸を模倣したペプチド配列によって、タンパク質分解とは無関係に活性化される^[14]。また、シグナル伝達と関係していないプロテアーゼによる他の部位での切断によって、受容体はプロテアーゼへの曝露に応答しなくなる^[5]。トリプシンはPAR2を切断して炎症性シグナル伝達を開始する主要な酵素である。トロンビンも高濃度ではPAR2を切断することが示されている^[15]。PAR2を切断する他の酵素としてはマスト細胞の主要なプロテアーゼである(トリプターゼ)（英語版）があり、PAR2のタンパク質分解によってカルシウムシグナルの伝達と増殖を誘導する^[16]。PARはカリクレインの基質としても同定されており、カリクレインはさまざまな炎症過程や腫瘍形成過程に関係している。PAR2の場合、(カリクレイン-4)（英語版）、(-5)（英語版）、(-6)（英語版）、(-14)（英語版）が特に重要である^[17]。疾患条件下では、PAR2によってTLR4^[18]やEGFR^[19]がトランス活性化されることが知られている。

機能

さまざまな細胞や組織でPARの機能の解明するために多くの研究が行われている^[20]。ヒトの気道と肺実質では、PAR2は線維芽細胞の増殖の増大^[21]とIL-6、IL-8、PGE2、カルシウムレベルの上昇^[22]を担う。マウスでは、血管拡張に関与する^[23]。PAR1ともに、PAR2の調節異常はがん細胞の浸潤性に関与している^[24]。

アゴニストとアンタゴニスト

PAR2の強力かつ選択的な低分子アゴニストとアンタゴニストが発見されている^[25][26][27]。

PAR2には(機能的選択性)（英語版）（functional selectivity）が生じることがあり、異なるプロテアーゼが異なる部位でPAR2を切断することでbiased signaling（バイアスのあるシグナル伝達）が生じる^[28]。合成低分子リガンドもbiased signalingを調節し、異なる機能的応答をもたらす^[29]。

これまでに、PAR2は2つの異なるアンタゴニストとの共結晶構造が得られており^[30]、変異導入や構造ベースのドラッグデザインによるアゴニスト（内在性リガンドであるSLIGKV）結合状態のモデリングが行われている^[31]。

出典

1. ^ ^{a b c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164251 - Ensembl, May 2017
2. ^ ^{a b c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021678 - Ensembl, May 2017
3. ^ Human PubMed Reference:
4. ^ Mouse PubMed Reference:
5. ^ ^{a b c} Heuberger, Dorothea M.; Schuepbach, Reto A. (2019). “Protease-activated receptors (PARs): mechanisms of action and potential therapeutic modulators in PAR-driven inflammatory diseases”. Thrombosis Journal 17: 4. doi:10.1186/s12959-019-0194-8. ISSN 1477-9560. PMC 6440139. PMID (30976204). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30976204. 
6. ^ “Diet-induced obesity, adipose inflammation, and metabolic dysfunction correlating with PAR2 expression are attenuated by PAR2 antagonism”. FASEB Journal 27 (12): 4757–67. (December 2013). doi:10.1096/fj.13-232702. PMID (23964081). 
7. ^ “Tissue factor-protease-activated receptor 2 signaling promotes diet-induced obesity and adipose inflammation”. Nature Medicine 17 (11): 1490–7. (October 2011). doi:10.1038/nm.2461. PMC 3210891. PMID (22019885). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3210891/. 
8. ^ “Protease-Activated Receptors in the Intestine: Focus on Inflammation and Cancer” (英語). Frontiers in Endocrinology 10: 717. (2019). doi:10.3389/fendo.2019.00717. PMC 6821688. PMID (31708870). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821688/. 
9. ^ “PAR2 induces ovarian cancer cell motility by merging three signalling pathways to transactivate EGFR”. British Journal of Pharmacology 178 (4): 913–932. (November 2020). doi:10.1111/bph.15332. PMID (33226635). 
10. ^ “Protease and protease-activated receptor-2 signaling in the pathogenesis of atopic dermatitis”. Yonsei Medical Journal 51 (6): 808–22. (November 2010). doi:10.3349/ymj.2010.51.6.808. PMC 2995962. PMID (20879045). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2995962/. 
11. ^ “Proteinase-activated receptor-2 in the skin: receptor expression, activation and function during health and disease”. Drug News & Perspectives 21 (7): 369–81. (September 2008). doi:10.1358/dnp.2008.21.7.1255294. PMID (19259550). 
12. ^ “Entrez Gene: F2RL1 coagulation factor II (thrombin) receptor-like 1”. 2021年4月29日閲覧。
13. ^ “Protease-activated receptors and their biological role - focused on skin inflammation”. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 67 (12): 1623–33. (December 2015). doi:10.1111/jphp.12447. PMID (26709036). 
14. ^ “Potent and metabolically stable agonists for protease-activated receptor-2: evaluation of activity in multiple assay systems in vitro and in vivo”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 309 (3): 1098–107. (June 2004). doi:10.1124/jpet.103.061010. PMID (14976227). 
15. ^ “Thrombin-Mediated Direct Activation of Proteinase-Activated Receptor-2: Another Target for Thrombin Signaling”. Molecular Pharmacology 89 (5): 606–14. (May 2016). doi:10.1124/mol.115.102723. PMID (26957205). 
16. ^ “Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2”. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 278 (1): L193-201. (January 2000). doi:10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID (10645907). 
17. ^ “Kallikrein protease activated receptor (PAR) axis: an attractive target for drug development”. Journal of Medicinal Chemistry 55 (15): 6669–86. (August 2012). doi:10.1021/jm300407t. PMID (22607152). 
18. ^ “Macrophage TLR4 and PAR2 Signaling: Role in Regulating Vascular Inflammatory Injury and Repair” (英語). Frontiers in Immunology 11: 2091. (2020). doi:10.3389/fimmu.2020.02091. PMC 7530636. PMID (33072072). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7530636/. 
19. ^ “PAR2 induces ovarian cancer cell motility by merging three signalling pathways to transactivate EGFR”. British Journal of Pharmacology 178 (4): 913–932. (November 2020). doi:10.1111/bph.15332. PMID (33226635). 
20. ^ “Protease-activated receptors and their biological role - focused on skin inflammation”. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 67 (12): 1623–33. (December 2015). doi:10.1111/jphp.12447. PMID (26709036). 
21. ^ “Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2”. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 278 (1): L193-201. (January 2000). doi:10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID (10645907). 
22. ^ “Activation of protease-activated receptor (PAR)-1, PAR-2, and PAR-4 stimulates IL-6, IL-8, and prostaglandin E2 release from human respiratory epithelial cells”. Journal of Immunology 168 (7): 3577–85. (April 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.7.3577. PMID (11907122). 
23. ^ “Attenuated vasodilator effectiveness of protease-activated receptor 2 agonist in heterozygous par2 knockout mice”. PLOS ONE 8 (2): e55965. (2013-02-07). Bibcode: 2013PLoSO...855965H. doi:10.1371/journal.pone.0055965. PMC 3567012. PMID (23409098). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567012/. 
24. ^ “Protease-activated receptors (PARs) in cancer: Novel biased signaling and targets for therapy”. Methods in Cell Biology 132: 341–58. (2016). doi:10.1016/bs.mcb.2015.11.006. PMID (26928551). 
25. ^ “Identification and characterization of novel small-molecule protease-activated receptor 2 agonists”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 327 (3): 799–808. (December 2008). doi:10.1124/jpet.108.142570. PMID (18768780). 
26. ^ “Novel agonists and antagonists for human protease activated receptor 2”. Journal of Medicinal Chemistry 53 (20): 7428–40. (October 2010). doi:10.1021/jm100984y. PMID (20873792). 
27. ^ “PAR2 Modulators Derived from GB88”. ACS Medicinal Chemistry Letters 7 (12): 1179–1184. (December 2016). doi:10.1021/acsmedchemlett.6b00306. PMC 5150695. PMID (27994760). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5150695/. 
28. ^ “Biased signaling of protease-activated receptors”. Frontiers in Endocrinology 5: 67. (2014). doi:10.3389/fendo.2014.00067. PMC 4026716. PMID (24860547). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4026716/. 
29. ^ “Biased Signaling by Agonists of Protease Activated Receptor 2”. ACS Chemical Biology 12 (5): 1217–1226. (May 2017). doi:10.1021/acschembio.6b01088. PMID (28169521). https://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:635773/acschembio2017.pdf. 
30. ^ “Structural insight into allosteric modulation of protease-activated receptor 2”. Nature 545 (7652): 112–115. (May 2017). Bibcode: 2017Natur.545..112C. doi:10.1038/nature22309. PMID (28445455). 
31. ^ “Structural Characterization of Agonist Binding to Protease-Activated Receptor 2 through Mutagenesis and Computational Modeling”. ACS Pharmacology & Translational Science 1 (2): 119–133. (November 2018). doi:10.1021/acsptsci.8b00019. PMC 7088944. PMID (32219208). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088944/. 

関連文献

• “Ion transport induced by proteinase-activated receptors (PAR2) in colon and airways”. Cell Biochemistry and Biophysics 36 (2–3): 209–14. (2003). doi:10.1385/CBB:36:2-3:209. PMID (12139406). 
• “PAR-2: structure, function and relevance to human diseases of the gastric mucosa”. Expert Reviews in Molecular Medicine 4 (16): 1–17. (July 2002). doi:10.1017/S1462399402004799. PMID (14585156). 
• “The emergence of proteinase-activated receptor-2 as a novel target for the treatment of inflammation-related CNS disorders”. The Journal of Physiology 581 (Pt 1): 7–16. (May 2007). doi:10.1113/jphysiol.2007.129577. PMC 2075212. PMID (17347265). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2075212/. 
• “Molecular cloning and functional expression of the gene encoding the human proteinase-activated receptor 2”. European Journal of Biochemistry 232 (1): 84–9. (August 1995). doi:10.1111/j.1432-1033.1995.tb20784.x. PMID (7556175). 
• “Evidence for the presence of a protease-activated receptor distinct from the thrombin receptor in human keratinocytes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (20): 9151–5. (September 1995). Bibcode: 1995PNAS...92.9151S. doi:10.1073/pnas.92.20.9151. PMC 40942. PMID (7568091). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC40942/. 
• “Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (20): 9208–12. (September 1994). Bibcode: 1994PNAS...91.9208N. doi:10.1073/pnas.91.20.9208. PMC 44781. PMID (7937743). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC44781/. 
• “The proteinase activated receptor-2 (PAR-2) mediates mitogenic responses in human vascular endothelial cells”. The Journal of Clinical Investigation 97 (7): 1705–14. (April 1996). doi:10.1172/JCI118597. PMC 507235. PMID (8601636). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC507235/. 
• “Molecular cloning, expression and potential functions of the human proteinase-activated receptor-2”. The Biochemical Journal 314 ( Pt 3) (3): 1009–16. (March 1996). doi:10.1042/bj3141009. PMC 1217107. PMID (8615752). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1217107/. 
• “Mechanisms of desensitization and resensitization of proteinase-activated receptor-2”. The Journal of Biological Chemistry 271 (36): 22003–16. (September 1996). doi:10.1074/jbc.271.36.22003. PMID (8703006). 
• “Conserved structure and adjacent location of the thrombin receptor and protease-activated receptor 2 genes define a protease-activated receptor gene cluster”. Molecular Medicine 2 (3): 349–57. (May 1996). doi:10.1007/BF03401632. PMC 2230143. PMID (8784787). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2230143/. 
• “Interactions of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR-2”. The Journal of Biological Chemistry 272 (7): 4043–9. (February 1997). doi:10.1074/jbc.272.7.4043. PMID (9020112). 
• “Proteinase-activated receptor-2: expression by human neutrophils”. Journal of Cell Science 110 ( Pt 7) (7): 881–7. (April 1997). PMID (9133675). 
• “Characterization of protease-activated receptor-2 immunoreactivity in normal human tissues”. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 46 (2): 157–64. (February 1998). doi:10.1177/002215549804600204. PMID (9446822). 
• “Protease-activated receptor genes are clustered on 5q13”. Blood 92 (1): 25–31. (July 1998). doi:10.1182/blood.V92.1.25.413k41_25_31. PMID (9639495). 
• “Proteinase-activated receptor-2 in human skin: tissue distribution and activation of keratinocytes by mast cell tryptase”. Experimental Dermatology 8 (4): 282–94. (August 1999). doi:10.1111/j.1600-0625.1999.tb00383.x. PMID (10439226). 
• “Cellular localization of membrane-type serine protease 1 and identification of protease-activated receptor-2 and single-chain urokinase-type plasminogen activator as substrates”. The Journal of Biological Chemistry 275 (34): 26333–42. (August 2000). doi:10.1074/jbc.M002941200. PMID (10831593). 
• “Proteolysis of the exodomain of recombinant protease-activated receptors: prediction of receptor activation or inactivation by MALDI mass spectrometry”. Biochemistry 39 (35): 10812–22. (September 2000). doi:10.1021/bi0003341. PMID (10978167). 
• “Protease-activated receptors in human airways: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 108 (5): 797–803. (November 2001). doi:10.1067/mai.2001.119025. PMID (11692107). 
• “Trypsin induces activation and inflammatory mediator release from human eosinophils through protease-activated receptor-2”. Journal of Immunology 167 (11): 6615–22. (December 2001). doi:10.4049/jimmunol.167.11.6615. PMID (11714832). 
• “Activation of protease-activated receptor (PAR)-1, PAR-2, and PAR-4 stimulates IL-6, IL-8, and prostaglandin E2 release from human respiratory epithelial cells”. Journal of Immunology 168 (7): 3577–85. (April 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.7.3577. PMID (11907122). 
• “Protease-activated receptor 2 has pivotal roles in cellular mechanisms involved in experimental periodontitis”. Infection and Immunity 78 (2): 629–38. (February 2010). doi:10.1128/IAI.01019-09. PMC 2812191. PMID (19933835). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812191/. 

関連項目

• プロテアーゼ活性化受容体
• プロテアーゼ活性化受容体1
• プロテアーゼ活性化受容体3

外部リンク

• “Protease-Activated Receptors: PAR2”. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. 2021年4月29日閲覧。