Fasリガンド

Fasリガンド（Fas ligand、略号：FasL、別名：CD95L）は、トポロジーII型の膜貫通型蛋白質（英語版）であり、腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーの一員である。アポトーシスを誘導する受容体に結合する。Fasリガンド・受容体相互作用は、免疫系の制御や悪性腫瘍の進行において重要な役割を果たしている。

FASLG
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4MSV
識別子
記号	FASLG, ALPS1B, APT1LG1, APTL, CD178, CD95-L, CD95L, FASL, TNFSF6, TNLG1A, Fas ligand
外部ID	OMIM: 134638 MGI: 99255 HomoloGene: 533 GeneCards: FASLG
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 1番染色体 (ヒト)^[1] バンド データ無し 開始点 172,659,103 bp^[1] 終点 172,666,876 bp^[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 1番染色体 (マウス)^[2] バンド データ無し 開始点 161,608,258 bp^[2] 終点 161,616,064 bp^[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • cytokine activity • 血漿タンパク結合 • tumor necrosis factor receptor binding • 受容体結合 • death receptor binding 細胞の構成要素 • integral component of membrane • 膜 • cytoplasmic vesicle lumen • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • cell surface • lysosomal lumen • カベオラ • perinuclear region of cytoplasm • 脂質ラフト • リソソーム • エキソソーム • cytoplasmic vesicle • 細胞核 • external side of plasma membrane • 細胞外領域 • 細胞外空間 生物学的プロセス • T cell apoptotic process • regulation of transcription, DNA-templated • 細胞間シグナル伝達 • endosomal lumen acidification • negative regulation of transcription by RNA polymerase II • retinal cell programmed cell death • transcription, DNA-templated • リポ多糖への反応 • positive regulation of neuron apoptotic process • positive regulation of endothelial cell apoptotic process • necroptotic signaling pathway • 免疫応答 • positive regulation of cell population proliferation • positive regulation of apoptotic process • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • negative regulation of angiogenesis • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • cellular chloride ion homeostasis • response to growth factor • inflammatory cell apoptotic process • positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • シグナル伝達 • extrinsic apoptotic signaling pathway • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • ネクロトーシス（またはネクロプトーシス） • apoptotic signaling pathway • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • アポトーシス • release of sequestered calcium ion into cytosol by endoplasmic reticulum • regulation of signaling receptor activity • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	356	14103
Ensembl	ENSG00000117560	ENSMUSG00000000817
UniProt	P48023	P41047
RefSeq (mRNA)	NM_001302746 NM_000639	NM_001205243 NM_010177
RefSeq (タンパク質)	NP_000630 NP_001289675	NP_001192172 NP_034307
場所 (UCSC)	Chr 1: 172.66 – 172.67 Mb	Chr 1: 161.61 – 161.62 Mb
PubMed検索	^[3]	^[4]
ウィキデータ
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構造

Fasリガンド（FasL）は、細胞傷害性T細胞表面に発現している(ホモ三量体)（英語版）を形成するII型膜貫通タンパク質である。 Fasリガンドは、標的細胞の膜を貫通するFas受容体（FasR）を三量体化することでシグナルを伝達し、これによりアポトーシスを誘導する。

膜結合型のFasリガンドが、セリンマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-7）により切断される事で、可溶性のFasリガンドが生じる。 可溶性Fasリガンドはアポトーシス誘導能が低下しており、従って、Fasリガンドの可溶化は活性抑制メカニズムの1つである。

受容体

FasR

Fas受容体（FasR、別名：CD95）は最も盛んに研究された細胞死受容体ファミリーのメンバーである。その遺伝子は、ヒトでは(10番染色体)（英語版）に、マウスでは19番染色体に位置している。先行研究では、8つのスプライスバリアントが存在し、7つのアイソフォームが翻訳される。アイソフォームの多くは病態に関連する稀なハプロタイプである。アポトーシス誘導性Fas受容体はアイソフォーム1であり、I型膜貫通型蛋白質である。膜貫通部位と細胞内細胞死ドメインに3つのシステインリッチな偽反復を持つ。ヒト線維芽細胞FS7をマウスに免疫して得られたIgMクラスのモノクローナル抗体により認識される抗原として，京都大学の(米原伸)により1989年に発見された^[5]。

DcR3

デコイ受容体3（(DcR3)（英語版））は近年発見された、腫瘍壊死因子スーパーファミリーのデコイ受容体であり、FasL、LIGHT（CD258）、(TL1A)（英語版）と結合する。DcR3は可溶性受容体であり、シグナル伝達には寄与せず（それ故“デコイ（囮）”と呼ばれる）、競合的にFasR-FasL相互作用を妨げる^[6]。

シグナル伝達

Fas（受容体）はリガンドと結合して(細胞死誘導シグナル伝達複合体)（英語版）（DISC）を形成する。接触している細胞の細胞膜に結合しているFasリガンド三量体はFas受容体の三量体化を引き起こす。この三量体化はFas抗体でも同様に発生するので、Fasシグナル伝達の研究では、このアポトーシスシグナルは信頼されない^{[訳語疑問点]}。この目的のために、in vitro 研究で使用できる巧妙な抗体三量化法が採用されている。

 

Fasのシグナル伝達経路。灰色点線の矢印経路にはJNKシグナル伝達の複数段階が介在している。

機能

 

アポトーシスを含む主要な細胞内シグナル伝達経路図

FasR-FasL結合に始まるアポトーシスは、免疫系の制御において下記の様な重要な役割を持つ。

• T細胞の恒常性：T細胞が活性化するとその表面にFasリガンドが発現する。T細胞はクローン性増殖の間はFas誘導性アポトーシスに耐性であるが、活性化されるとその期間の長さに従ってFas感受性が高くなり、最終的に(活性化誘導細胞死)（英語版）（AICD）に至る。この過程は過剰な免疫反応を防止し、自己反応性T細胞を除去するために必要である。突然変異でFasR-FasL相互作用を欠いたヒトおよびマウスでは、異常なT細胞が蓄積し、(リンパ節腫脹)（英語版）、脾腫、エリテマトーデス（英語版）を来たす。
• 細胞傷害性T細胞の活性：Fas誘導性アポトーシスおよびパーフォリン経路は外来性の抗原を提示している細胞傷害性T細胞誘導性細胞死の二大経路である^[7]。
• (免疫特権)（英語版）：角膜や精巣等の免疫特権領域に存在する細胞はFasリガンドを発現し、浸潤リンパ球のアポトーシスを誘導する。これは、身体が免疫特権の確立と維持に用いている多くのメカニズムの一つである。
• 胎児組織への母体寛容：Fasリガンドは母体と胎児間の(白血球移動)（英語版）の阻止に貢献しているが、FasR-FasL系の欠陥が原因となる妊娠異常は知られていない。
• 腫瘍の生存維持：腫瘍はFasリガンドを過剰発現することがあり、浸潤リンパ球をアポトーシスに導き、免疫系の攻撃を躱している^[8]。Fasリガンドは化学療法後にしばしば増加し、アポトーシス耐性を獲得する。

疾患での役割

Fas誘導性アポトーシスの欠損により、(腫瘍発生)（英語版）や腫瘍の薬剤耐性が発生する。Fasの生殖細胞系列変異は小児のアポトーシス異常である(自己免疫性リンパ増殖症候群)（英語版）（ALPS）に関係がある。

相互作用

Fasリガンドは下記の蛋白質と相互作用する。

• CASP8^[9][10]
• EZR^[9][11]
• FADD^[9][10]
• (FNBP1)（英語版）^[12]
• (FYN)（英語版）^[13][14]
• FasR^{[9][10][15][16]}
• (Grb2)（英語版）^[12][13]
• (PACSIN2)（英語版）^[12]
• (TNFRSF6B)（英語版）^[17][18][19]

関連項目

• アポトーシス
• (Fas関連因子1)（英語版）

出典

1. ^ ^{a b c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000117560 - Ensembl, May 2017
2. ^ ^{a b c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000817 - Ensembl, May 2017
3. ^ Human PubMed Reference:
4. ^ Mouse PubMed Reference:
5. ^ Yonehara S, Ishii A, Yonehara M (1989). “A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor.”. J Exp Med 169 (5): 1747-56. doi:10.1084/jem.169.5.1747. PMC 2189304. PMID (2469768). http://jem.rupress.org/content/169/5/1747.abstract. 
6. ^ “Death and decoy receptors and p53-mediated apoptosis”. Leukemia 14 (8): 1509–1513. (2000). doi:10.1038/sj.leu.2401865. PMID (10942251). 
7. ^ “Cytotoxic T cells”. J. Invest. Dermatol. 126 (1): 32–41. (2006). doi:10.1038/sj.jid.5700001. PMID (16417215). 
8. ^ “Tumor counterattack: fact or fiction?”. Cancer Immunol. Immunother. 54 (11): 1127–1136. (2005). doi:10.1007/s00262-005-0680-7. PMID (15889255). 
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18. ^ “Modulation of dendritic cell differentiation and maturation by decoy receptor 3”. J. Immunol. 168 (10): 4846–53. (May 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.10.4846. PMID (11994433). 
19. ^ “Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer”. Nature 396 (6712): 699–703. (December 1998). doi:10.1038/25387. PMID (9872321). 

関連資料

• “Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses”. Brain Res. Brain Res. Rev. 44 (1): 65–81. (January 2004). doi:10.1016/j.brainresrev.2003.08.007. PMID (14739003). 
• “HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef”. Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. (2004). doi:10.2174/1570162043484924. PMID (15078178). 

外部リンク

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome
• Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) 601859
• (Fas Ligand Protein) - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）