FOXO3

FOXO3（forkhead box O3）またはFOXO3aは、ヒトではFOXO3遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]。

FOXO3
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2K86, 2LQH, 2LQI, 2UZK
識別子
記号	FOXO3, AF6q21, FKHRL1, FKHRL1P2, FOXO2, FOXO3A, forkhead box O3
外部ID	OMIM: 602681 MGI: 1890081 HomoloGene: 31039 GeneCards: FOXO3
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 (6番染色体 (ヒト))^[1] バンド データ無し 開始点 108,559,835 bp^[1] 終点 108,684,774 bp^[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 10番染色体 (マウス)^[2] バンド データ無し 開始点 42,057,837 bp^[2] 終点 42,152,751 bp^[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • beta-catenin binding • DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific • 血漿タンパク結合 • プロテインキナーゼ結合 • chromatin DNA binding • DNA-binding transcription factor activity • sequence-specific DNA binding • DNA結合 • DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific • DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific • mitochondrial transcription factor activity • transcription coregulator binding • RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • 転写因子結合 細胞の構成要素 • 膜 • 核質 • 細胞質基質 • 細胞質 • 細胞核 • ミトコンドリア • ミトコンドリア外膜 • ミトコンドリアマトリックス • 高分子複合体 生物学的プロセス • initiation of primordial ovarian follicle growth • ovulation from ovarian follicle • regulation of transcription, DNA-templated • antral ovarian follicle growth • positive regulation of erythrocyte differentiation • glucose homeostasis • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator • tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • regulation of reactive oxygen species metabolic process • transcription by RNA polymerase II • regulation of neural precursor cell proliferation • transcription, DNA-templated • neuronal stem cell population maintenance • positive regulation of neuron apoptotic process • oocyte maturation • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • positive regulation of apoptotic process • regulation of translation • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway • アポトーシス • negative regulation of transcription by RNA polymerase II • regulation of transcription by RNA polymerase II • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • cellular response to oxidative stress • positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of reactive oxygen species biosynthetic process • brain morphogenesis • 老化 • negative regulation of neuron differentiation • cellular response to hypoxia • response to water-immersion restraint stress • response to nutrient levels • cellular response to amyloid-beta • cellular response to corticosterone stimulus • positive regulation of endothelial cell apoptotic process • positive regulation of hydrogen peroxide-mediated programmed cell death • デキサメタゾンへの反応 • cellular response to nerve growth factor stimulus • cellular response to glucose stimulus • 解剖学的構造の形態形成 • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 • mitochondrial transcription • negative regulation of cell migration • insulin receptor signaling pathway • positive regulation of autophagy • positive regulation of muscle atrophy • 餓死 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	2309	56484
Ensembl	ENSG00000118689	ENSMUSG00000048756
UniProt	O43524	Q9WVH4
RefSeq (mRNA)	NM_001455 NM_201559	NM_019740 NM_001376967
RefSeq (タンパク質)	NP_001446 NP_963853	NP_062714 NP_001363896
場所 (UCSC)	Chr 6: 108.56 – 108.68 Mb	Chr 6: 42.06 – 42.15 Mb
PubMed検索	^[3]	^[4]
ウィキデータ
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機能

FOXO3はフォークヘッド型転写因子のOサブクラスに属する。フォークヘッド型転写因子は、明確な(フォークヘッド)（英語版）型DNA結合ドメインによって特徴づけられる。ヒトではFoxOファミリーには他にFOXO1、(FOXO4)（英語版）、(FOXO6)（英語版）の3つのメンバーが存在する。これらの転写因子は、PI3Kシグナル伝達経路のAkt/PKBなどのタンパク質によるリン酸化によって阻害され、核外に輸送されるという共通した特徴を持つ（常に核内に存在している可能性があるFOXO6を除く）^[6]。FOXO3遺伝子には選択的スプライシングによる、同じタンパク質をコードする2種類の転写産物が観察されている^[7]。

FOXO3aのノックアウトマウスからは、不妊、リンパ増殖、腺腫、器官の炎症、代謝など、健康や疾患に関するさまざまな機能が明らかにされている。FOXO転写因子は老化に重要であるとされているが、FOXO3aノックアウトマウスでは明確な寿命の短縮や老化の加速はみられない^[8]。

アポトーシス

(血管平滑筋)（英語版）細胞におけるFOXO3aの活性化は、in vitroでは顕著なアポトーシスや細胞外マトリックスの解体を、そしてin vivoではアテローム性動脈硬化の悪化や血管のリモデリングを誘導する。また、これらの過程は少なくとも部分的には(MMP-13)（英語版）に依存していることがsiRNAによるノックダウンと特異的な薬理学的阻害によって示されている。さらに、MMP-13は血管平滑筋細胞におけるFOXO3aの転写標的遺伝子であることも明らかにされている^[9]。

またFOXO3aは、(BIM)（英語版）や(PUMA)（英語版）など細胞死に必要な遺伝子のアップレギュレーションや^[10]、(FLIP)（英語版）など抗アポトーシスタンパク質のダウンレギュレーションを介して、アポトーシスの開始因子として機能する^[11]。

幹細胞

筋再生時の幹細胞の自己複製において、Notchシグナル伝達経路の調節因子（成体幹細胞の静止状態に必須の調節因子）としてのFOXO3の機能が必要であることが示されている^[12]。

臨床的意義

FOXO3aの調節異常は腫瘍形成にも関与しており^[13]、例えばFOXO3遺伝子の(MLL)（英語版）遺伝子への転座は二次性急性白血病と関係している。FOXO3aの活性のダウンレギュレーションはがんで高頻度でみられる（PTENの喪失によるAkt活性の増大によるものなど）。FOXO3はがん抑制因子として知られている。

ケトン体の1つである3-ヒドロキシ酪酸はヒストンデアセチラーゼの阻害によってFOXO3aの遺伝子発現を増加させ、その際にFOXO3aは(SOD2)（英語版）やカタラーゼなどの抗酸化酵素の遺伝子発現を増加させることがマウスで示されている^[14]。血漿中の3-ヒドロキシ酪酸濃度は断食やケトン食によって増加する^[15]。

長寿との関係

FOXO3の遺伝的多型は、ヒトで健康寿命や長寿と関係していることが示されている^[16]。この多型は、世界中のさまざまな民族のセンテナリアンのほとんどでみられる^[17][18]。

出典

1. ^ ^{a b c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118689 - Ensembl, May 2017
2. ^ ^{a b c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000048756 - Ensembl, May 2017
3. ^ Human PubMed Reference:
4. ^ Mouse PubMed Reference:
5. ^ “Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily”. Genomics 47 (2): 187–99. (Jan 1998). doi:10.1006/geno.1997.5122. PMID (9479491). 
6. ^ “Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor”. Cell 96 (6): 857–68. (Mar 1999). doi:10.1016/S0092-8674(00)80595-4. PMID (10102273). 
7. ^ “Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A”. 2022年2月12日閲覧。
8. ^ “FOXOs: Signalling Integrators for Homeostasis Maintenance”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 14 (2): 83–97. (Feb 2013). doi:10.1038/nrm3507. PMID (23325358). 
9. ^ “FOXO3a Links Vascular Smooth Muscle Cell Apoptosis, Matrix Breakdown, Atherosclerosis and Vascular Remodeling Through a Novel Pathway Involving MMP13”. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 38 (3): 555–565. (Mar 2018). doi:10.1161/ATVBAHA.117.310502. PMC 5828387. PMID (29326312). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5828387/. 
10. ^ “The BH3-only protein Puma plays an essential role in cytokine deprivation induced apoptosis of mast cells”. Blood 110 (9): 3209–17. (Nov 2007). doi:10.1182/blood-2007-02-073957. PMC 2200922. PMID (17634411). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2200922/. 
11. ^ “The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP”. The Journal of Biological Chemistry 279 (2): 1513–25. (Jan 2004). doi:10.1074/jbc.M304736200. PMID (14551207). 
12. ^ “FOXO3 promotes quiescence in adult muscle stem cells during the process of self-renewal”. Stem Cell Reports 2 (4): 414–26. (Apr 2014). doi:10.1016/j.stemcr.2014.02.002. PMC 3986584. PMID (24749067). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3986584/. 
13. ^ “The emerging roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer”. Nature Reviews Cancer 7 (11): 847–59. (Nov 2007). doi:10.1038/nrc2223. PMID (17943136). 
14. ^ “Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor”. Science 339 (6116): 211–214. (2013). Bibcode: 2013Sci...339..211S. doi:10.1126/science.1227166. PMC 3735349. PMID (23223453). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3735349/. 
15. ^ “The neuropharmacology of the ketogenic diet”. Pediatric Neurology 36 (5): 281–292. (2007). doi:10.1016/j.pediatrneurol.2007.02.008. PMC 1940242. PMID (17509459). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1940242/. 
16. ^ “Multivariate genomic scan implicates novel loci and haem metabolism in human ageing”. Nature Communications 11 (1): 3570. (July 2020). Bibcode: 2020NatCo..11.3570T. doi:10.1038/s41467-020-17312-3. PMC 7366647. PMID (32678081). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7366647/. 
17. ^ “FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (37): 13987–92. (Sep 2008). Bibcode: 2008PNAS..10513987W. doi:10.1073/pnas.0801030105. PMC 2544566. PMID (18765803). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544566/. 
18. ^ “Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (8): 2700–5. (Feb 2009). Bibcode: 2009PNAS..106.2700F. doi:10.1073/pnas.0809594106. PMC 2650329. PMID (19196970). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2650329/. 

関連文献

• “The forkhead transcription factor FoxO regulates transcription of p27Kip1 and Bim in response to IL-2”. Journal of Immunology 168 (10): 5024–5031. (May 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.10.5024. PMID (11994454). 
• “FOXO3: A Major Gene for Human Longevity – A Mini-Review”. Gerontology 61 (6): 515–25. (Mar 2015). doi:10.1159/000375235. PMC 5403515. PMID (25832544). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403515/. 
• “Human immunodeficiency virus type-1 accessory protein Vpr: a causative agent of the AIDS-related insulin resistance/lipodystrophy syndrome?”. Annals of the New York Academy of Sciences 1024 (1): 153–67. (Jun 2004). Bibcode: 2004NYASA1024..153K. doi:10.1196/annals.1321.013. PMID (15265780). https://zenodo.org/record/1235880. 
• “AF6q21, a novel partner of the MLL gene in t(6;11)(q21;q23), defines a forkhead transcriptional factor subfamily”. Blood 90 (9): 3714–9. (Nov 1997). doi:10.1182/blood.V90.9.3714. PMID (9345057). 
• “Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily”. Genomics 47 (2): 187–99. (Jan 1998). doi:10.1006/geno.1997.5122. PMID (9479491). 
• “Molecular cloning of FKHRL1P2, a member of the developmentally regulated fork head domain transcription factor family”. Gene 221 (1): 135–42. (Oct 1998). doi:10.1016/S0378-1119(98)00441-7. PMID (9852958). 
• “Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor”. Cell 96 (6): 857–68. (Mar 1999). doi:10.1016/S0092-8674(00)80595-4. PMID (10102273). 
• “AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kip1”. Nature 404 (6779): 782–7. (Apr 2000). Bibcode: 2000Natur.404..782M. doi:10.1038/35008115. PMID (10783894). 
• “Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a)”. Molecular and Cellular Biology 21 (3): 952–65. (Feb 2001). doi:10.1128/MCB.21.3.952-965.2001. PMC 86685. PMID (11154281). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC86685/. 
• “Ligand-dependent interaction of estrogen receptor-alpha with members of the forkhead transcription factor family”. The Journal of Biological Chemistry 276 (36): 33554–60. (Sep 2001). doi:10.1074/jbc.M105555200. PMID (11435445). 
• “Control of cell cycle exit and entry by protein kinase B-regulated forkhead transcription factors”. Molecular and Cellular Biology 22 (7): 2025–36. (Apr 2002). doi:10.1128/MCB.22.7.2025-2036.2002. PMC 133681. PMID (11884591). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC133681/. 
• “Phosphorylation of forkhead transcription factors by erythropoietin and stem cell factor prevents acetylation and their interaction with coactivator p300 in erythroid progenitor cells”. Oncogene 21 (10): 1556–62. (Feb 2002). doi:10.1038/sj.onc.1205230. PMID (11896584). 
• “Down-regulation of the mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase gene by insulin: the role of the forkhead transcription factor FKHRL1”. The Biochemical Journal 366 (Pt 1): 289–97. (Aug 2002). doi:10.1042/BJ20020598. PMC 1222772. PMID (12027802). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1222772/. 
• “Expressed sequence tag analysis of human RPE/choroid for the NEIBank Project: over 6000 non-redundant transcripts, novel genes and splice variants”. Molecular Vision 8: 205–20. (Jun 2002). PMID (12107410). 
• “FOXO proteins regulate tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand expression. Implications for PTEN mutation in prostate cancer”. The Journal of Biological Chemistry 277 (49): 47928–37. (Dec 2002). doi:10.1074/jbc.M207509200. PMID (12351634). 
• “Proteolytic regulation of Forkhead transcription factor FOXO3a by caspase-3-like proteases”. Oncogene 22 (29): 4557–68. (Jul 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206778. PMID (12881712). 
• “Neutrophil activation by fMLP regulates FOXO (forkhead) transcription factors by multiple pathways, one of which includes the binding of FOXO to the survival factor Mcl-1”. Journal of Leukocyte Biology 74 (4): 583–92. (Oct 2003). doi:10.1189/jlb.0103020. PMID (12960271). 
• “FoxO3a transcriptional regulation of Bim controls apoptosis in paclitaxel-treated breast cancer cell lines”. The Journal of Biological Chemistry 278 (50): 49795–805. (Dec 2003). doi:10.1074/jbc.M309523200. PMID (14527951). 
• “FOXO3a Links Vascular Smooth Muscle Cell Apoptosis, Matrix Breakdown, Atherosclerosis and Vascular Remodeling Through a Novel Pathway Involving MMP13”. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 38 (3): 555–565. (Mar 2018). doi:10.1161/ATVBAHA.117.310502. PMC 5828387. PMID (29326312). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5828387/. 
• “The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP”. The Journal of Biological Chemistry 279 (2): 1513–25. (Jan 2004). doi:10.1074/jbc.M304736200. PMID (14551207). 
• “Regulation of sterol carrier protein gene expression by the forkhead transcription factor FOXO3a”. Journal of Lipid Research 45 (1): 81–8. (Jan 2004). doi:10.1194/jlr.M300111-JLR200. PMID (14563822). 

関連項目

• フォークヘッドボックスタンパク質
• (Daf-16)（英語版）

外部リンク

• (FOXO3A protein, human) - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）