マラビロク

マラビロク（Maraviroc）はHIV 感染症のHAART療法に用いられるCCR5阻害剤であり、侵入阻害剤に分類される。商品名シーエルセントリ。開発コードUK-427857。

マラビロク
IUPAC命名法による物質名


IUPAC名 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide
臨床データ
販売名	Selzentry
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607076
ライセンス	EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類	AU: (B1) US: (B)
法的規制	UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
投与方法	Oral
薬物動態データ
生物学的利用能	23%^[1]
代謝	Liver
半減期	16 h^[2]
識別
CAS番号	376348-65-1
ATCコード	J05AX09 (WHO)
PubChem	CID: 3002977
IUPHAR/BPS	806
DrugBank	DB04835
ChemSpider	20078004
UNII	MD6P741W8A
ChEBI	CHEBI:63608
ChEMBL	CHEMBL1201187
NIAID ChemDB	104834
化学的データ
化学式	C₂₉H₄₁F₂N₅O
分子量	513.666 g/mol
SMILES Cc5nnc(n5[C@@H]1C[C@H]4CC[C@@H](C1)N4CC[C@H](NC(=O)C2CCC(F)(F)CC2)c3ccccc3)C(C)C
InChI InChI=1S/C29H41F2N5O/c1-19(2)27-34-33-20(3)36(27)25-17-23-9-10-24(18-25)35(23)16-13-26(21-7-5-4-6-8-21)32-28(37)22-11-14-29(30,31)15-12-22/h4-8,19,22-26H,9-18H2,1-3H3,(H,32,37)/t23-,24+,25-,26-/m0/s1 Key:GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N
(テンプレートを表示)

(同種骨髄移植)（英語版）を受けた白血病患者でのGVHDの症状軽減についても、第I/II相臨床試験で有効性が見られている^[3]^[4]。

有効性

2本の偽薬対照臨床試験、MOTIVATE1および2試験で最適背景療法＋マラビロク150mg×1回/日426名、最適背景療法＋マラビロク150mg×2回/日414名、最適背景療法＋偽薬209名が比較された。投与開始48週後、マラビロク1日1回群の55%と1日2回群の60%で血中HIVウイルス量＜400copies/mLを達成した。偽薬群では26%であった。ウイルス量＜50copies/mLを達成できたのは1日1回群で44%、1日2回群で45%、偽薬群で23%であった。その上、CD4細胞数の平均値も1日1回群で110/µL、1日2回群で106/µL、偽薬群で56/µL上昇した^[5]^[6]^[7]。

作用機序

HIVウイルスが宿主のリンパ球細胞内に侵入する際に、CD4受容体の他にCCR5（および／または(CXCR4)（英語版））と結合する^[8]。CCR5はケモカイン受容体の一つであり、90%以上^[8]のHIV株は感染時にCCR5を用いる（R5 HIV株、CCR5指向株とも言う）ので感染に必須であるが、感染時にCXCR4を用いるX4 HIV株（CXCR4指向株とも言う）、あるいはCCR5/CXCR4の何方かを用いる二重指向性株/混合指向性株も存在し、これらではCCR5の存在は必須ではない。マラビロクはCCR5に結合してHIV蛋白質(gp120)（英語版）との結合を阻害し、マクロファージおよびT細胞内へのウイルスの侵入を阻害する^[9]^[10]^:20。またCCR5の負のアロステリック効果を持ち、CCR5の細胞表面での存在量を減少させる。CXCR4を用いるX4 HIV株等には効果がないので、予め(指向性テスト)（英語版）を実施して(HIV指向性)（英語版）を確認することが必須である^[11]。

副作用

MOTIVATE臨床試験では、マラビロクと偽薬との安全性に差は見られなかった^[5]。抗レトロウイルス薬治療経験者での臨床試験の結果、偽薬より高頻度（3%以上）で発生した副作用は、疲労、発疹、浮動性めまい、不眠症、便秘であった^[12]。また抗レトロウイルス薬治療未経験者での臨床試験の結果、偽薬より高頻度（5%以上）で発生した副作用は、悪心、頭痛、疲労、鼓腸であった^[12]。

重大な副作用として注意すべきものは、(心筋虚血)、肝硬変、肝不全、肝酵素上昇、肝機能検査異常、肺炎、食道カンジダ症、胆管癌、骨転移、肝転移、腹膜転移、汎血球減少症、好中球減少症、(リンパ節症)、幻覚、脳血管発作、意識消失、てんかん、小発作てんかん、痙攣、顔面神経麻痺、多発ニューロパシー、反射消失、白内障、呼吸窮迫、気管支痙攣、膵炎、直腸出血、筋炎、腎不全、多尿、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（全て0.5%未満）である^[12]。

承認　

マラビロクの新薬承認申請は2007年4月の米国FDA諮問委員会で満場一致で支持され^[13]、同年8月に承認された^[14]。

2007年9月には、欧州委員会に承認された^[15]。

2008年12月には、日本で承認された^[16]。

脚注　

^ Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Nedderman AN, Walker DK (April 2008). “Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects”. British Journal of Clinical Pharmacology 65 (Suppl 1): 60–7. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03137.x. PMC 2311408. PMID (18333867).
^ Abel S, Back DJ, Vourvahis M (2009). “Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions”. Antiviral Therapy 14 (5): 607–18. PMID (19704163).
^ “HIV Drug Reduces Graft-versus-Host Disease in Bone Marrow Transplant Patients, Penn Study Shows”. Penn Medicin (2012年7月11日). 2015年10月18日閲覧。
^ Reshef R, Luger SM, Hexner EO, et al. (2012-07-12). “Blocade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft-versus-host disease.”. N Engl J Med. 367 (2): 135-45. doi:10.1056/NEJMoa1201248. PMID (22784116).
^ ^a ^b Stephenson J (April 2007). “Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus”. JAMA 297 (14): 1535–6. doi:10.1001/jama.297.14.1535. PMID (17426263).
^ Emmelkamp JM, Rockstroh JK (October 2007). “CCR5 antagonists: comparison of efficacy, side effects, pharmacokinetics and interactions--review of the literature”. European Journal of Medical Research 12 (9): 409–17. PMID (17933722).
^ “Maraviroc reduces viral load in naive patients at 48 weeks”. AIDS Patient Care and STDs 21 (9): 703–4. (September 2007). PMID (17941136).
^ ^a ^b 川村龍吉 (2011). “HIVの生体内侵入メカニズム”. ウイルス 61 (1): 59-66.
^ Levy JA (January 2009). “HIV pathogenesis: 25 years of progress and persistent challenges”. AIDS 23 (2): 147–60. doi:10.1097/QAD.0b013e3283217f9f. PMID (19098484).
^ “シーエルセントリ錠150mg インタビューフォーム”. ヴィーブヘルスケア (2015年1月). 2015年10月19日閲覧。
^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (May 2007). “Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry”. Expert Opinion on Pharmacotherapy 8 (7): 923–33. doi:10.1517/14656566.8.7.923. PMID (17472538).
^ ^a ^b ^c “シーエルセントリ錠150mg 添付文書” (2013年12月). 2015年10月18日閲覧。
^ Gay News From 365Gay.com
^ Krauskopf, Lewis (2007年8月6日). “Pfizer wins U.S. approval for new HIV drug”. Reuters 2007年8月6日閲覧。
^ “Europe gives final approval to Pfizer HIV drug”. Reuters (2007年9月24日). 2015年10月18日閲覧。
^ “マラビロク：HIVの接着・侵入を阻害する新系統薬剤”. 日経メディカル (2009年1月15日). 2015年10月18日閲覧。

外部リンク

厚生労働省エイズ対策研究事業
BBC News story: Drug 'stops HIV's entry to cells'
New HIV Drug Recommended for Approval
(maraviroc) - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）

[1] Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Nedderman AN, Walker DK (April 2008). “Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects”. British Journal of Clinical Pharmacology 65 (Suppl 1): 60–7. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03137.x. PMC 2311408. PMID (18333867).

[2] Abel S, Back DJ, Vourvahis M (2009). “Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions”. Antiviral Therapy 14 (5): 607–18. PMID (19704163).

[3] “HIV Drug Reduces Graft-versus-Host Disease in Bone Marrow Transplant Patients, Penn Study Shows”. Penn Medicin (2012年7月11日). 2015年10月18日閲覧。

[4] Reshef R, Luger SM, Hexner EO, et al. (2012-07-12). “Blocade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft-versus-host disease.”. N Engl J Med. 367 (2): 135-45. doi:10.1056/NEJMoa1201248. PMID (22784116).

[JAMA-5] Stephenson J (April 2007). “Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus”. JAMA 297 (14): 1535–6. doi:10.1001/jama.297.14.1535. PMID (17426263).

[6] Emmelkamp JM, Rockstroh JK (October 2007). “CCR5 antagonists: comparison of efficacy, side effects, pharmacokinetics and interactions--review of the literature”. European Journal of Medical Research 12 (9): 409–17. PMID (17933722).

[7] “Maraviroc reduces viral load in naive patients at 48 weeks”. AIDS Patient Care and STDs 21 (9): 703–4. (September 2007). PMID (17941136).

[mechanism-8] 川村龍吉 (2011). “HIVの生体内侵入メカニズム”. ウイルス 61 (1): 59-66.

[9] Levy JA (January 2009). “HIV pathogenesis: 25 years of progress and persistent challenges”. AIDS 23 (2): 147–60. doi:10.1097/QAD.0b013e3283217f9f. PMID (19098484).

[10] “シーエルセントリ錠150mg インタビューフォーム”. ヴィーブヘルスケア (2015年1月). 2015年10月19日閲覧。

[11] Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (May 2007). “Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry”. Expert Opinion on Pharmacotherapy 8 (7): 923–33. doi:10.1517/14656566.8.7.923. PMID (17472538).

[pi-12] “シーエルセントリ錠150mg 添付文書” (2013年12月). 2015年10月18日閲覧。

[13] Gay News From 365Gay.com

[14] Krauskopf, Lewis (2007年8月6日). “Pfizer wins U.S. approval for new HIV drug”. Reuters 2007年8月6日閲覧。

[15] “Europe gives final approval to Pfizer HIV drug”. Reuters (2007年9月24日). 2015年10月18日閲覧。

[16] “マラビロク：HIVの接着・侵入を阻害する新系統薬剤”. 日経メディカル (2009年1月15日). 2015年10月18日閲覧。

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